Aktualizacja 28 sierpnia 2026

ERBB4 w chorobie Alzheimera może odgrywać znacznie większą rolę, niż dotychczas przypuszczano. Badacze opisali nietypową populację neuronów pobudzających, w których pojawia się receptor ERBB4 – białko występujące w zdrowym mózgu przede wszystkim w określonych neuronach hamujących. Gdy ERBB4 zostaje uruchomione w niewłaściwych komórkach, może prowadzić do nadmiernej aktywności sieci neuronalnych, zaburzenia równowagi synaps, aktywacji komórek glejowych, zwiększenia patologii amyloidowej i pogorszenia funkcji poznawczych. Co szczególnie istotne, eksperymentalne wyłączenie Erbb4 w odpowiednich neuronach myszy ograniczało jednocześnie kilka charakterystycznych cech choroby Alzheimera.

Odkrycie opisane na łamach „Nature” nie oznacza, że naukowcy znaleźli jedną przyczynę choroby Alzheimera ani że powstał już nowy lek. Pokazuje jednak mechanizm, który może pomagać wyjaśnić, dlaczego tak różne zjawiska jak amyloid, utrata synaps, nieprawidłowa aktywność neuronów i reakcja komórek glejowych pojawiają się razem.

Co naukowcy odkryli na temat ERBB4 w chorobie Alzheimera?

ERBB4 jest receptorem należącym do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych. W układzie nerwowym uczestniczy w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami i od dawna wiadomo, że ma znaczenie dla prawidłowej organizacji sieci neuronalnych.

Kluczową kwestią jest jednak miejsce jego występowania.

Dotychczasowe badania wskazywały, że w korze i hipokampie ERBB4 jest związane głównie z określonymi neuronami hamującymi, w tym interneuronami zawierającymi parwalbuminę. Komórki te pomagają ograniczać nadmierną aktywność sieci neuronalnej i zachowywać właściwą równowagę między pobudzeniem a hamowaniem.

W nowych badaniach naukowcy zobaczyli jednak coś nietypowego.

W modelach choroby Alzheimera ERBB4 zaczynało pojawiać się również w neuronach pobudzających, czyli komórkach pełniących zupełnie inną funkcję w sieci neuronalnej.

Za pomocą sekwencjonowania RNA pojedynczych jąder komórkowych badacze wyodrębnili specyficzną grupę zmienionych neuronów pobudzających. Nazwali je Early-Responsive Excitatory Neurons – EREN, czyli wczesnymi reaktywnymi neuronami pobudzającymi.

Właśnie w tych komórkach jednym z najbardziej charakterystycznych sygnałów molekularnych była nietypowa ekspresja genu Erbb4.

Można to porównać do sytuacji, w której element systemu sterowania przeznaczony dla jednego rodzaju urządzeń zostaje zamontowany w zupełnie innym miejscu. Sam element nie musi być wadliwy. Problemem staje się kontekst, w którym zaczyna działać.

Dlaczego utrata synaps jest tak ważna w chorobie Alzheimera?

Synapsy są miejscami komunikacji pomiędzy neuronami. To właśnie dzięki nim powstają sieci pozwalające przechowywać wspomnienia, uczyć się, analizować informacje i wykonywać złożone czynności.

W chorobie Alzheimera dochodzi nie tylko do śmierci neuronów, lecz również do stopniowego zaniku połączeń pomiędzy nimi. Jednocześnie amyloid beta może tworzyć blaszki pomiędzy neuronami, natomiast nieprawidłowe białko tau może tworzyć splątki wewnątrz komórek.

Znaczenie synaps jest szczególnie duże, ponieważ ich utrata bardzo mocno wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych. Badania neuropatologiczne od lat pokazują, że sama obecność patologicznych białek nie tłumaczy całego obrazu klinicznego. To zaburzenie komunikacji między neuronami jest jednym z procesów bezpośrednio prowadzących do problemów z pamięcią i przetwarzaniem informacji.

Nowe badanie pokazuje przy tym interesującą rzecz dotyczącą komórek glejowych.

Astrocyty i mikroglej potrafią usuwać synapsy. Jest to normalny proces umożliwiający przebudowę i utrzymywanie sprawności sieci neuronalnych.

W modelach Alzheimera zachowanie tych komórek uległo jednak zmianie. Badacze obserwowali zwiększone pochłanianie synaps pobudzających przy jednocześnie zmniejszonym usuwaniu synaps hamujących.

Nie wyglądało więc na to, że komórki glejowe po prostu zaczęły bez kontroli niszczyć wszystkie połączenia. Ich zachowanie było selektywne.

Co więcej, manipulowanie aktywnością neuronów wpływało na intensywność usuwania synaps. Im większa była aktywność neuronalna, tym silniejsza stawała się fagocytoza synaps przez komórki glejowe.

Sugeruje to, że glej może w pewnym stopniu reagować na nieprawidłowe zachowanie samych neuronów. To istotna zmiana perspektywy. Neurozapalenie może być bardzo ważnym elementem choroby Alzheimera, ale nie musi być pierwszym wydarzeniem prowadzącym do utraty połączeń.

Co stało się po wyłączeniu genu Erbb4?

Najważniejszym etapem eksperymentu było sprawdzenie, czy pojawienie się ERBB4 jest tylko skutkiem rozwijającej się choroby, czy też rzeczywiście uczestniczy w jej napędzaniu.

Badacze wykorzystali technologię edycji genów opartą na CRISPR i selektywnie ograniczyli ekspresję Erbb4 w neuronach pobudzających hipokampa myszy będących modelem choroby Alzheimera.

Rezultaty obejmowały kilka różnych elementów patologii jednocześnie.

Po wyłączeniu Erbb4:

• zmniejszyła się nadmierna aktywność neuronów pobudzających,
• poprawiła się aktywność części neuronów hamujących,
• ograniczono nieprawidłowe usuwanie synaps,
• zmniejszyła się reaktywność astrocytów i mikrogleju,
• ograniczeniu uległo nagromadzenie blaszek amyloidowych,
• poprawiło się zachowanie zwierząt w testach pamięci i funkcji poznawczych.

Szczególnie interesujący był eksperyment odwrotny.

Naukowcy zwiększyli ekspresję Erbb4 w niewielkiej części neuronów pobudzających zdrowych myszy. Zwierzęta zaczęły wykazywać wiele zmian przypominających procesy obserwowane w modelach choroby Alzheimera: nadpobudliwość sieci neuronalnej, zaburzenia równowagi synaptycznej, reakcję komórek glejowych oraz problemy poznawcze.

Część tych zmian pojawiła się bez obecności blaszek amyloidowych.

Nie oznacza to, że amyloid przestaje mieć znaczenie. Pokazuje natomiast, że nieprawidłowy stan neuronów może sam w sobie uruchamiać szeroki zestaw patologicznych reakcji.

ERBB4 i mTOR – jak może działać odkryty mechanizm?

Kolejnym elementem układanki okazał się szlak sygnałowy mTOR.

mTOR jest jednym z najważniejszych regulatorów funkcjonowania komórki. Kontroluje między innymi metabolizm, syntezę białek, wzrost komórkowy, procesy związane z autofagią oraz funkcjonowanie synaps.

W zdrowym organizmie jego aktywność musi być precyzyjnie regulowana. Zarówno zbyt słabe, jak i nadmierne działanie części tego systemu może powodować problemy.

Związek mTOR z chorobami neurodegeneracyjnymi nie jest nową koncepcją. Zaburzenia tego szlaku analizowano wcześniej między innymi w kontekście metabolizmu komórkowego, autofagii, amyloidu, patologii tau i funkcjonowania synaps. Wyniki badań pokazują jednak, że zależności są skomplikowane i mogą różnić się pomiędzy typami komórek oraz etapami choroby.

W nowym badaniu uzyskano dowody wskazujące, że część patologicznych efektów ERBB4 przebiega właśnie poprzez mTORC1.

Naukowcy ograniczyli działanie Rptor, białka niezbędnego dla kompleksu mTORC1. Efekty przypominały te obserwowane po wyłączeniu Erbb4: poprawiała się równowaga aktywności neuronów i synaps, zmniejszała reakcja komórek glejowych oraz obciążenie amyloidem.

Jeszcze ważniejszy był eksperyment, w którym jednocześnie zwiększano ERBB4 i blokowano odpowiednią część sygnalizacji mTOR. W takiej sytuacji część zmian wywoływanych przez ERBB4 nie rozwijała się.

Powstaje więc możliwy łańcuch:

nieprawidłowa ekspresja ERBB4 → aktywacja szlaku mTOR → zmiana pobudliwości neuronów → zaburzenie sieci neuronalnej i synaps → reakcja gleju i rozwój kolejnych patologii.

To nadal model wymagający dalszego sprawdzania, ale może tłumaczyć, dlaczego jedno zaburzenie molekularne wpływa równocześnie na kilka różnych elementów choroby.

Czy ERBB4 w chorobie Alzheimera występuje również u ludzi?

To jedno z najważniejszych pytań dotyczących każdego badania wykonywanego na zwierzętach.

Mysie modele Alzheimera pozwalają kontrolować określone procesy biologiczne, ale nie odzwierciedlają całej złożoności ludzkiej choroby. Dlatego nawet spektakularny wynik u myszy nie oznacza automatycznie, że ta sama terapia będzie działać u pacjentów.

Autorzy sprawdzili więc próbki ludzkiej tkanki mózgowej. W neuronach pobudzających osób z chorobą Alzheimera wykryto zwiększoną obecność sygnału ERBB4 w porównaniu z osobami bez demencji.

Jeszcze większą bazę stanowiły dane transkryptomiczne pochodzące od 446 uczestników projektu ROSMAP.

Naukowcy zidentyfikowali wśród neuronów pobudzających populacje charakteryzujące się wysoką ekspresją ERBB4.

Ich większy udział wiązał się ze zwiększonym nasileniem patologii amyloidowej oraz gorszym wynikiem w teście MMSE wykorzystywanym do oceny funkcji poznawczych. Analizy statystyczne wspierały również model łączący ERBB4 z amyloidem, późniejszą patologią tau i spadkiem zdolności poznawczych.

To bardzo ważne dane, ale należy interpretować je ostrożnie.

Korelacja nie dowodzi związku przyczynowego.

W badaniach na myszach naukowcy mogli eksperymentalnie włączać i wyłączać gen, obserwując skutki takiej manipulacji. U ludzi analizowano przede wszystkim istniejące próbki oraz dane molekularne.

Badanie pokazuje więc, że podobny stan neuronów rzeczywiście można odnaleźć w ludzkim mózgu. Nie dowodzi jeszcze, że zahamowanie ERBB4 u pacjenta zatrzyma lub odwróci chorobę Alzheimera.

Czy nowe odkrycie podważa hipotezę amyloidową?

Nie.

Bardziej trafne byłoby stwierdzenie, że rozbudowuje obecny model choroby Alzheimera.

Amyloid beta i patologiczne tau pozostają jednymi z najlepiej opisanych cech biologicznych Alzheimera. W mózgu beta-amyloid może tworzyć blaszki znajdujące się pomiędzy neuronami, natomiast patologiczne zmiany tau zaburzają funkcjonowanie wewnętrznego systemu transportowego komórek nerwowych.

Dostępne są również terapie przeciwciałami ukierunkowanymi na amyloid, stosowane w określonych grupach pacjentów we wczesnym stadium choroby.

Problem polega na tym, że choroba Alzheimera nie jest prawdopodobnie prostym procesem przebiegającym według schematu:

amyloid → uszkodzenie mózgu → demencja.

Bardziej prawdopodobna jest sieć wzajemnie wzmacniających się procesów.

Nowa praca sugeruje niezwykle interesujący mechanizm takiego sprzężenia zwrotnego. Amyloid może pomagać w uruchomieniu nieprawidłowej ekspresji ERBB4 w neuronach pobudzających, natomiast zmienione neurony mogą następnie potęgować zaburzenia sieci neuronalnej, reakcję komórek glejowych oraz procesy sprzyjające dalszej patologii amyloidowej.

W ten sposób ERBB4 mogłoby działać jak wzmacniacz patologicznej pętli, a nie jej jedyne źródło.

Taki model pomaga również wyjaśnić, dlaczego usunięcie jednego elementu patologii w zaawansowanym procesie neurodegeneracyjnym może nie wystarczyć do pełnego przywrócenia prawidłowego funkcjonowania mózgu.

Czy ERBB4 może stać się nowym celem leczenia Alzheimera?

Potencjalnie tak, ale droga od odkrycia mechanizmu do terapii jest długa.

Zaletą ERBB4 jest to, że znajduje się stosunkowo wysoko w opisanym przez naukowców łańcuchu zdarzeń. Zamiast próbować korygować osobno utratę synaps, aktywację mikrogleju, nadpobudliwość neuronalną i odkładanie amyloidu, teoretycznie można byłoby wpłynąć na proces znajdujący się przed kilkoma z tych zmian.

Problemem jest jednak precyzja działania.

ERBB4 nie jest z natury szkodliwym białkiem. W prawidłowych interneuronach odgrywa ważną rolę w organizacji i funkcjonowaniu obwodów neuronalnych. Całkowite zahamowanie ERBB4 w mózgu mogłoby więc prowadzić do niepożądanych skutków.

Ewentualna przyszła terapia musiałaby prawdopodobnie oddziaływać przede wszystkim na nieprawidłową aktywność ERBB4 w określonych neuronach pobudzających albo na bardzo konkretny fragment uruchamianej przez nie ścieżki sygnałowej.

Drugim potencjalnym celem jest mTOR, jednak także w tym przypadku nie można po prostu wyłączyć całego systemu. mTOR jest niezbędny dla wielu podstawowych procesów komórkowych, a jego modulowanie w chorobach neurodegeneracyjnych pozostaje w dużej mierze przedmiotem badań przedklinicznych.

Pozostają również pytania biologiczne. Nie wiadomo jeszcze dokładnie, jakie sygnały uruchamiają ERBB4 w neuronach, w których normalnie jego aktywność powinna być niewielka. Potrzebne są również dalsze badania obejmujące inne mechanizmy neurodegeneracji.

Najważniejsze znaczenie odkrycia może więc polegać nie na wskazaniu gotowego leku, ale na odnalezieniu brakującego elementu pomiędzy kilkoma procesami obserwowanymi od lat.

ERBB4 w chorobie Alzheimera może być jednym z mechanizmów, które przekształcają początkowe zaburzenia molekularne w coraz szerszą destabilizację sieci neuronalnej. Jeżeli kolejne badania potwierdzą jego znaczenie u ludzi, celowanie w nieprawidłową populację neuronów EREN lub szlak ERBB4–mTOR może stać się zupełnie nowym kierunkiem poszukiwania terapii wpływających jednocześnie na kilka elementów patologii Alzheimera.